中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象とした海外第Ⅲ相試験（海外データ）
（1）試験概要
目的
導入期
中等症から重症の潰瘍性大腸炎（UC）を有する成人患者を対象に、臨床的寛解導入を指標としてゼポジアの有効性及び安全性をプラセボと比較、検討する。
維持期
中等症から重症のUCを有する成人患者を対象に、臨床的寛解維持を指標としてゼポジアの有効性及び安全性をプラセボと比較、検討する。
試験デザイン
多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照試験
Adapted with permission from［Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2021;385:1280-91.］Copyright © 2024 Massachusetts Medical Society. Translated with permission.
| a | TNF阻害薬の使用歴及びステロイド使用（あり／なし）により層別化 |
| b | 臨床的改善（3項目によるMayoスコアがベースラインから2ポイント以上かつ35%以上減少し、直腸出血サブスコアがベースラインから1ポイント以上減少又は直腸出血サブスコアが1ポイント以下）が認められた患者 |
| c | 疾患再燃は、部分的Mayoスコアが投与10週時点の値と比較して2ポイント以上上昇、かつ部分的Mayoスコアの絶対値が4ポイント以上、かつ内視鏡所見サブスコアが2ポイント以上と定義（他の原因は除外） |
対象
経口5-アミノサリチル酸（5-ASA）製剤又はステロイドの投与歴がある中等症から重症の活動性※UC患者 1,012例、維持期移行患者 526例
| ※ | Mayoスコア6～12ポイント、内視鏡所見サブスコアが2ポイント以上、直腸出血サブスコアが1ポイント以上、かつ排便回数サブスコアが1ポイント以上の場合と定義 |
試験方法
導入期
プラセボ群ではプラセボを、ゼポジア群では1～4日目に0.23mg、5～7日目に0.46mg、以降は0.92mgを1日1回10週まで経口投与した。
維持期
10週時点のレスポンダー（臨床的改善が認められた患者）は維持期に移行し、治験薬を52週まで1日1回経口投与した。
評価項目
［有効性評価項目］
[安全性評価項目]
有害事象 等
[薬力学]
臨床検査値（リンパ球絶対数、便中カルプロテクチン） 等
解析計画
本試験は2015年8月12日から2020年6月17日まで実施された。
導入期と維持期は2つの独立した試験として扱われ、したがって各解析は完全なαを保持した。
導入期の有効性評価項目の統計的な比較はコホート1のみで行った。
［導入期］
主要評価項目に関する主解析は、ITT集団（スクリーニング後にランダム化され、ゼポジアを少なくとも1回投与された全ての患者）を対象に、スクリーニング時のTNF阻害薬の使用歴及びステロイドの使用（あり／なし）で層別化したCochran-Mantel-Haenszel（CMH）検定を用いて、両側有意水準5%で実施した。寛解が認められた患者数、寛解率、寛解率の加重差（試験結果における「プラセボ群との差」と同義）、オッズ比とその95%信頼区間及びp値で表した。欠測値はノンレスポンダー補完（NRI）法を用いて補完した。
患者の割合を示す副次及び探索的評価項目はいずれも、主要評価項目と同じ手法で解析した。ベースラインからの変化量を示す有効性評価項目はいずれも、ベースラインの注目すべき応答パラメータ、スクリーニング時のTNF阻害薬使用歴及びステロイド使用（あり／なし）で調整した共分散分析モデルを用いて解析した。
副次評価項目は、階層検定の閉手順の順序に従って検定した。主要評価項目が統計学的に有意であった場合、臨床的改善率を有意水準5%で検定した。臨床的改善率が有意であった場合、内視鏡的改善率を有意水準5%で検定した。3つの副次評価項目［臨床的改善（3項目によるMayoスコア）、内視鏡的改善及び粘膜治癒］について、統計学的に有意でない結果が得られるまでこの検定手順を継続した。統計学的に有意でない結果が得られた場合、残りの副次評価項目はいずれも探索的なものとみなした。
［維持期］
主要評価項目に関する主解析は、寛解維持期ITT集団を対象に、寛解導入期の投与10週時点での臨床的寛解の有無及び寛解導入期の投与10週時点でのステロイド使用（あり／なし）で層別化したCMH検定を用いて、両側有意水準5%で実施した。寛解が認められた患者数、寛解率、寛解率の加重差（試験結果における「プラセボ群との差」と同義）、オッズ比とその95％信頼区間及びp値で表した。欠測値はNRI法を用いて補完した。
患者の割合を示す副次及びその他の有効性評価項目は、いずれも主要評価項目と同じ手法で解析した。ベースラインからの変化量を示す有効性評価項目はいずれも、ベースラインの注目すべき応答パラメータ、寛解導入期の投与10週時点の臨床的寛解（達成／未達成）及びステロイド使用（あり／なし）で調整した共分散分析モデルを用いて解析した。
副次評価項目は、階層検定の閉手順の順序に従って検定した。主要評価項目が統計学的に有意であった場合、臨床的改善率を有意水準5%で検定した。臨床的改善率が有意であった場合、内視鏡的改善率を有意水準5%で検定した。6つの副次評価項目［臨床的改善（3項目によるMayoスコア）、内視鏡的改善、寛解維持、ステロイドフリー寛解、粘膜治癒及び持続的な臨床的寛解］について、統計学的に有意でない結果が得られるまでこの検定手順を継続した。統計学的に有意でない結果が得られた場合、残りの副次評価項目はいずれも探索的なものとみなした。
［導入期、維持期］
サブグループ解析は、7日間スコアリングアルゴリズムに基づく3項目のMayoスコアを用いて、臨床的寛解及び臨床的改善の評価項目について実施した。各サブグループについて、患者数が十分でない場合 （ITT集団の5%未満）は、当該サブグループの解析は実施しなかった。事前に定義されたサブグループは以下のとおりである。
［探索的評価項目］
維持期における再発までの期間を投与群別(ゼポジア→ゼポジア群／ゼポジア→プラセボ群)に要約し、投与10週時点の臨床的寛解の有無及びステロイド使用（あり／なし）により層別化したKaplan-Meier曲線及びlog-rank検定を用いて解析した。
［薬力学］
導入期及び維持期の各時点でのリンパ球絶対数（平均値）を折れ線グラフとして記述した。
便中カルプロテクチンはベースライン、投与10週時点、及び投与52週時点に計測した。
［安全性評価項目］
安全性解析対象集団（ゼポジア0.92mg又はプラセボを1回以上投与された全例）を対象に、試験中に発生した有害事象を記述的に要約した。
有効性評価（寛解、改善、治癒）の定義
3項目によるMayoスコア：直腸出血サブスコア、排便回数サブスコア及び内視鏡所見サブスコアの合計
（2）患者背景
５-ASA：5-アミノサリチル酸
Adapted with permission from ［Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2021;385:1280-91.］
Copyright © 2024 Massachusetts Medical Society. Translated with permission.
５-ASA：5-アミノサリチル酸
| a： | TNF阻害薬による治療を受けた患者のサブグループに基づく。データは症例報告書に基づく。過去に複数のTNF阻害薬での治療を受けており、それぞれの治療に対する反応が異なる場合、複数の反応カテゴリーに分類されることがある。一次無効とは、TNF阻害薬による導入療法を十分に実施したにもかかわらず疾患の活動性が持続する徴候及び症状と定義した。二次無効とは、以前に臨床的有用性が認められた後、維持療法中に症状が再発した場合と定義した。 |
| b： | n＝228、c：n＝226、d：n＝225 |
（3）有効性
導入期：有効性評価項目の統計的な比較はコホート1で行いました。
１） |
投与10週時点の3項目によるMayoスコアに基づく臨床的寛解率［主要評価項目］（ 検証的解析結果） |
投与10週時点の3項目によるMayoスコアに基づく臨床的寛解率は、ゼポジア0.92mg群が18.4%であり、プラセボ群の6.0%よりも統計学的に有意に高く（p<0.001、層別化CMH検定）、プラセボに対する優越性が検証されました。
2） |
投与10週時点の有効性［副次評価項目］ |
Adapted with permission from［ Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2021;385:1280-91.］
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| 臨床的改善率： | 3項目によるMayoスコアがベースラインから2ポイント以上かつ35%以上減少し、直腸出血サブスコアがベースラインから1ポイント以上減少又は直腸出血サブスコアが1ポイント以下となった患者の割合 |
| 内視鏡的改善率： | 内視鏡所見サブスコアが1以下（脆弱性なし）となった患者の割合 |
| 粘膜治癒率： | 内視鏡所見サブスコアが1以下（脆弱性なし）、かつGeboesカテゴリスコアが2.0未満（上皮陰窩及び粘膜固有層内に好中球なし、好酸球増加なし、陰窩破壊なし、かつびらん、潰瘍及び肉芽組織なし）となった患者の割合 |
| ※ | 実薬群とプラセボ群の投与群間差及びp値は、TNF阻害薬の使用歴及びステロイドの使用（あり／なし）により層別化したCMH検定。治療失敗基準に該当した患者については、NRI法を用いて補完した |
維持期：有効性評価項目の統計的な比較は導入期でゼポジアを投与した患者のうち、投与10週時点のレスポンダー集団で行いました。
3） |
投与52週時点の3項目によるMayoスコアに基づく臨床的寛解率［主要評価項目］（検証的解析結果） |
投与52週時点の3項目によるMayoスコアに基づく臨床的寛解率は、ゼポジア→ゼポジア群が37.0%であり、ゼポジア→プラセボ群の18.5%よりも統計学的に有意に高く（p<0.001、層別化CMH検定）、ゼポジア→プラセボ群に対する優越性が検証されました。
4） |
投与52週時点の有効性［副次評価項目］ |
Adapted with permission from［Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2021;385:1280-91.］
Copyright © 2024 Massachusetts Medical Society. Translated with permission.
| 臨床的改善率： | 3項目によるMayoスコアがベースラインから2ポイント以上かつ35%以上減少し、直腸出血サブスコアがベースラインから1ポイント以上減少又は直腸出血サブスコアが1ポイント以下となった患者の割合 |
| 内視鏡的改善率： | 内視鏡所見サブスコアが1ポイント以下（脆弱性なし）となった患者の割合 |
| 寛解維持率： | 投与10週時点の臨床的寛解達成者における投与52週時点での臨床的寛解が認められた患者の割合 |
| ステロイドフリー寛解率： | ベースライン時にステロイドを使用していた患者における、12週間以上のステロイド非投与での52週時点の臨床的寛解が認められた患者の割合 |
| 粘膜治癒率： | 内視鏡所見サブスコアが1以下（脆弱性なし）、かつGeboesカテゴリスコアが2.0未満（上皮陰窩及び粘膜固有層内に好中球なし、好酸球増加なし、陰窩破壊なし、かつびらん、潰瘍及び肉芽組織なし）となった患者の割合 |
| 持続的な臨床寛解率： | 維持期に移行した全患者で投与10週時点及び投与52週時点に臨床的寛解が認められた患者の割合 |
| ※ | 実薬群とプラセボ群の投与群間差及びp値は、投与10週時点の臨床的寛解の有無及び投与10週時点のステロイドの使用（あり／なし）により層別化したCMH検定。治療失敗基準に該当した患者については、NRI法を用いて補完した |
５） |
臨床的寛解率（導入期、維持期）［サブグループ解析］ |
導入期における主要評価項目である臨床的寛解率について事前に規定したサブグループ解析の結果は以下のとおりでした。
Adapted with permission from ［Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2021;385:1280-91.］
Copyright © 2024 Massachusetts Medical Society. Translated with permission.
階層に含まれなかった評価項目については、点推定値と95%信頼区間を報告し、p値は示さなかった。 信頼区間は多重比較のために調整されていない。
患者数は、各サブグループ内で臨床的寛解を達成した患者のみを示す。
TNF：腫瘍壊死因子、UC：潰瘍性大腸炎
維持期における主要評価項目である臨床的寛解率について事前に規定したサブグループ解析の結果は以下のとおりでした。
Adapted with permission from ［Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2021;385:1280-91.］
Copyright © 2024 Massachusetts Medical Society. Translated with permission.
階層に含まれなかった評価項目については、点推定値と95%信頼区間を報告し、p値は示さなかった。 信頼区間は多重比較のために調整されていない。
患者数は、各サブグループ内で臨床的寛解を達成した患者のみを示す。
TNF：腫瘍壊死因子、UC：潰瘍性大腸炎
6） |
維持期における再発までの期間［探索的評価項目］ |
維持期における再発までの期間は以下のとおりでした。また、維持期における再発までの期間の中央値は、再発が認められた患者が50％に満たなかったため決定できませんでした。
Kaplan-Meier曲線及びlog-rank検定
再発：潰瘍性大腸炎の疾患活動性の上昇（投与10週時点と比較して部分的Mayoスコアが2ポイント以上増加し、かつ絶対的な部分的Mayoスコアが4ポイント以上かつ内視鏡所見サブスコアが2ポイント以上と定義）
7） |
導入期及び維持期におけるゼポジア0.92mg群の便中カルプロテクチン［薬力学］ |
導入期及び維持期におけるゼポジア0.92mg群の便中カルプロテクチンは以下のとおりでした。
Adapted with permission from ［Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis, Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2021;385:1280-91.］
Copyright © 2024 Massachusetts Medical Society. Translated with permission.
（4）安全性
導入期
| ● | 導入期の副作用発現頻度は、ゼポジア0.92mg群1.1%（9/796例）、プラセボ群0.5%（1/216例）でした。0.3%以上に認められた主な副作用はゼポジア0.92mg群で頭痛、徐脈が各0.3%（2/796例）、プラセボ群では心電図ＱＴ延長が0.5%（1/216例）でした。 |
| ● | 重篤な副作用はゼポジア0.92mg群で4例（前庭神経炎、尿路感染、狭心症、ＲＳウイルス検査陽性が各1例）、プラセボ群で2例（潰瘍性大腸炎が2例）に認められました。 |
| ● | 投与中止に至った副作用は、ゼポジア0.92mg群で15例（ALT増加2例、白血球減少症、狭心症、徐脈、眼の炎症、黄斑浮腫、網膜血管炎、視力障害、上腹部痛、尿路感染、γ-GTP増加、肝酵素上昇、頭痛、緊張性頭痛、そう痒性皮疹が各1例）、プラセボ群で2例（潰瘍性大腸炎、攻撃性が各1例）に認められました。 |
| ● | 本試験の導入期において、ゼポジア0.92mg群及びプラセボ群で死亡は報告されませんでした。 |
維持期
| ● | 維持期の副作用発現頻度は、ゼポジア→ゼポジア群11.7%（27/230例）、ゼポジア→プラセボ群5.3%（12/227例）、プラセボ群2.9%（2/69例）でした。0.4%（1例）以上に認められた主な副作用は、ゼポジア→ゼポジア群でALT増加、γ-GTP増加が各1.7％（4例）、上咽頭炎、頭痛が各1.3%（3例）、肝機能検査値上昇、悪心、関節痛が各0.9%（2例）、AST増加、血中尿素増加、肝酵素上昇、白血球数減少、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎、毛包炎、帯状疱疹、爪感染、レンサ球菌性肛門周囲感染、副鼻腔炎、歯膿瘍、運動耐性低下、疲労、非心臓性胸痛、末梢性浮腫、疼痛、末梢腫脹、浮動性めまい、感覚鈍麻、消化不良、背部痛、関節腫脹、四肢痛、ドライアイ、黄斑浮腫、結節性紅斑、発疹、尋常性白斑、白血球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、呼吸困難が各0.4%（1例）、ゼポジア→プラセボ群でALT増加、上咽頭炎、耳感染、インフルエンザ、爪囲炎、膿疱性皮疹、上気道感染、痙攣発作、上腹部痛、潰瘍性大腸炎、視力障害、発疹、貧血、咳嗽、回転性めまい、肝炎が各0.4%（1例）、プラセボ群で大腸感染、悪心、嘔吐、脱水、初期不眠症が各1.4%（1例）でした。 |
| ● | 重篤な副作用は、ゼポジア→プラセボ群で潰瘍性大腸炎が1例、プラセボ群で大腸感染が1例、脱水が1例に認められました。本試験の維持期において、ゼポジア→ゼポジア群では報告されませんでした。 |
| ● | 投与中止に至った副作用は、ゼポジア→ゼポジア群2例（黄斑浮腫、肝機能検査値上昇が各1例）、ゼポジア→プラセボ群で痙攣発作が1例に認められました。プラセボ群では報告されませんでした。 |
| ● | 本試験の維持期において、ゼポジア→ゼポジア群、ゼポジア→プラセボ群及びプラセボ群で死亡は報告されませんでした。 |